Cannabinoides y espasticidad.

Lic. Pablo A. Ascolani

Secretario de la Asociación Civil Rosarina de Estudios Culturales (AREC)

En el número 11 de la revista Haze recorremos el caso de Leandro Morán, quien se suma a la larga lista de pacientes con padecimientos neurológicos que dan testimonio de su realidad cotidiana: el cannabis alivia el dolor neuropático, signos  como hiperreflexia, espasmos, hipertonía, espasticidad y demás manifestaciones relacionadas con lesión de la vía piramidal.

Los padecimientos descritos son consecuencia de la afectación del encéfalo y/o tractos descendientes medulares, es decir las neuronas motoras superiores o a sus axones en la corteza cerebral, la sustancia blanca subcortical, la cápsula interna, el tallo encefálico o la médula espinal. Enfermedades de amplia prevalencia cursan con este tipo de síntomas: traumatismos encéfalo-craneanos, accidentes cerebrovasculares, esclerosis múltiple (EM), parálisis cerebral, lesión medular (LM) traumática o por otra causa, entre otras.

Aunque la fisiopatología de la espasticidad no es bien conocida, se sabe que es producida por la afectación o lesión de la primera motoneurona que produce una interrupción de la vía inhibitoria motora descendente espinal e hiperactividad de la motoneurona alfa. Desde el punto de vista neuroquímico, hay una estimulación de las neuronas excitatorias glutamatérgicas y una inhibición de las neuronas inhibitorias gabaérgicas. También se ha implicado la proyección cerúleo-espinal, que modula la actividad de las motoneuronas espinales adrenérgicas. Se desconoce, no obstante, el papel exacto de cada uno de estos neuromoduladores en la regulación del movimiento y el tono muscular.

¿Cómo es el funcionamiento del cannabis en el tratamiento del dolor crónico y espasticidad?

Hay un mecanismo fisiológico común en el dolor crónico y en la espasticidad que tiene que ver con el fenómeno de retroalimentación positiva, y la función de los cannabinoides sería atenuar esa señal que está regulada en alza. Es conocida la capacidad de modulación de la liberación de glutamato por la activación del receptor cannabinoide 1 (RCB1). Estos receptores están acoplados a proteínas que unen GTP e inhiben la actividad de la adenilato ciclasa, disminuyendo la formación de AMP cíclico. Esto produce la activación de varias proteínas activadas por mitógeno, MAP kinasas, relacionadas con la modulación de la plasticidad sináptica, migración celular, y remodelación de neuritas. Además, la activación del RCB1 cierra canales de calcio y abre canales de potasio hiperpolarizando la terminal pre-sináptica. Esto atenúa la liberación de neurotransmisores –generalmente exitatorios- en diversas sitios, entre ellos la médula espinal y en el núcleo ventroposterolateral del tálamo. La densidad de los receptores cannabinoides es diez veces mayor que los mu opioides –sobre los que actúa la morfina- y es el tipo de receptor, acoplado a proteínas que unen GTP más abundante del cerebro. Y lo interesante también es que en neurofisiología se decía que la información iba en un solo sentido, de terminal pre a post sináptica; el descubrimiento del sistema cannabinoide endógeno demostró que había un ida y vuelta, es decir las células dialogaban entre sí y adaptaban sus respuestas. Y frente a los bucles de retroalimentación positiva que se dan en estos estados patológicos los cannabinoides cortan el feed back pudiendo aliviar la situación clínica.

Evidencia reciente indica que los cannabinoides son agonistas de miembros de la familia de receptores que regulan la transcripción genética, los PPARs (perxisome proliferator-activated receptors) están involucrados en funciones neuroprotectivas y antiinflamatorias, que también podría relacionarse con sus efectos antiespásticos.

Los ensayos clínicos en general muestran una efectividad estadísticamente significativa tanto para dolor como para la espasticidad, pero evaluada subjetivamente. Ha sido más infructuoso identificar eficacia antiespástica evaluada objetivamente. Es interesante resaltar que en el seguimiento de 12 meses de la CAMS (Cannabinoids in Multiple Sclerosis Study) se produce una disminución de la espasticidad cuantificable objetivamente; esto indicaría que un uso a largo plazo estimularía diferentes procesos neuroplásticos y de remodelación de neuritas en el SNC.

En el congreso ECTRIMS de Amsterdam, celebrado los días 19 al 22 octubre de 2011, fueron presentados los resultados completos de tres estudios en fase III con Sativex con un total de 1.500 pacientes con EM, la enfermedad para la cual se han realizado más pruebas sobre su eficacia. Dichos estudios proporcionan evidencia de la eficacia a largo plazo de este extracto orofaríngeo de cannabis en la mejora de los síntomas en enfermos con espasticidad moderada o grave debido a esclerosis múltiple y que no habían tenido buena respuesta a otros medicamentos contra la espasticidad. Este ensayo clínico controlado ha llevado a la aprobación del Sativex en el Reino Unido, España, Dinamarca, Alemania y la República Checa.

Si bien no está claro que los cannabinoides puedan colaborar con efectos neuroplásticos que aumenten la efectividad de la rehabilitación, la disminución de la espasticidad y el dolor neuropático, el control vesical y el descanso nocturno, son todos aspectos que inciden directamente en la calidad de vida del paciente, en su capacidad de integración y relación y por ende en la calidad de su rehabilitación.

Dosificación y vía de administración

En los diferentes ensayos clínicos realizados hasta ahora para evaluar eficacia antiespástica –la mayoría para EM- se han usado diferentes combinaciones y dosificaciones diarias, entre 5 y 30 mg de THC sólo o en combinación de CBD. La nabilona a razón de 0,5 a 2 mg diarios. El extracto estandarizado Sativex tiene 2,7 mg THC y 2,5 mg CBD por spray, de manera que entre dos y diez pulverizaciones por día (entre 5 mg y 27 mg) controlan los síntomas. Un cigarrillo de marihuana promedio puede tener entre 5 y 20 mg de THC y entre 0,2 y 1 mg de CBD.  Si bien todavía no es un método aceptado, fumar el cannabis por medio de cigarrillos, a diferencia del tabaco, no aumenta la posibilidad de contraer cáncer de pulmón. Hay estudios poblacionales de alta calidad que descartan la relación, y para la sorpresa de buena parte de la comunidad científica ¡disminuye la incidencia de cáncer escamoso de cabeza y cuello! Es decir, fumar marihuana es protectivo contra ese tipo de cáncer. Tampoco produce efermedad pulmonar obstructiva crónica como el tabaco, es decir no produce un descenso acelerado de la función respiratoria. Al ser más rápidos los efectos, es más fácil de dosificar que la vía oral, disminuyendo el principal efecto adverso agudo, la psicoactividad (que si es intensa se puede convertir en disforia, agitación, paranoia e incluso delirios y alucinaciones francas). Otros efectos adversos, como alteraciones motoras o cognitivas o alteraciones del sistema nervioso autónomo, son de carácter leve. Por la seguridad, y la facilidad de dosificación –un paciente puede fumar dos o tres caladas, esperar quince minutos y si no remitió el dolor, nauseas, espasmo o síntoma que esté tratando, se autoadministra dos o tres caladas y repite la espera. Hoy está claro que sus efectos adversos están en el rango, o son menores, a otras medicaciones. La variedad de efectos fisiológicos y psicoactivos del cannabis hace que esté contraindicado a pacientes con historia personal de enfermedad mental, hepatitis C o enfermedad cardíaca grave; la administración fumada en pacientes con EPOC. Por supuesto, no se aconseja conducir, operar maquinaria u otras actividades peligrosas hasta que el paciente haya desarrollado tolerancia y considere que puede desempeñar normalmente estas actividades. Y debería evitarse el uso en poblaciones especiales como adolescentes, ancianos, pacientes con historia familiar de enfermedad mental, epilepsia, enfermedad cardíaca, y uso concomitante de sedativos he hipnóticos. Si bien muy seguros, los cannabinoides botánicos no escapan a la lógica del pharmakon griego, pueden ser terapéuticos o venenosos de acuerdo a la dosificación, condición clínica del paciente, interacciones, comorbilidades u otros factores, como cualquier otro compuesto terapéutico.

Inhalarlo es más fácil de dosificar y evitar efectos adversos. Aparte de inhalada -preferiblemente con vaporizadores- o ingerida, una vía de administración interesante es el spray orofaríngeo. Ingerirlo produce más psicoactividad, porque debido al metabolismo masivo del primer paso hepático, se produce en cantidad un metabolito –el 11-hidroxi-THC-  que es más psicoactivo que el mismo THC y se relaciona con efectos ansiogénicos. El spray orofaríngeo tendría una farmacocinética a medio camino entre vía oral e inhalada, porque parte de los cannabinoides se absorben por la mucosa orofaríngea y el resto se deglute. Si bien se sigue buscando cannabinoides o formulaciones con menor psicoactividad, es muy interesante que el uso regular desarrolle tolerancia a los efectos disfóricos y disminuya su incidencia, es decir, con el uso habitual disminuyen los efectos adversos, siendo posible aumentar la dosis para lograr mayores efectos terapéuticos.

Para terminar con la incertidumbre de los pacientes, sería lógico y deseable que el estado produzca marihuana de grado medicinal y extractos estandarizados a través de su Ministerio de Salud y que los dispense por medio de efectores públicos, aunque también debería expenderse en farmacias, comunes o especializadas, para que sean accesibles a todos los pacientes con cáncer, VIH o con problemas neurológicos, y aquellos padecimientos para los que se compruebe su eficacia.

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